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020-29820-234
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| 2019年10月28日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導原則》，其目的是提出對醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法研究的一般要求。本文通過對可瀝濾物的基本概念、測定意義、試驗條件、方法驗證等方面的介紹，并結(jié)合實際案例進行解析，供相關(guān)單位進行可瀝濾物研究時提供參考。 一、什么是可瀝濾物？ 醫(yī)療器械的可瀝濾物（Leachables）是指醫(yī)療器械或材料在臨床使用過程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、降解產(chǎn)物以及材料中的單體及添加劑（如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑）等�？蔀r濾物分為根據(jù)相關(guān)信息識別的已知可瀝濾物（Target Leachables）和根據(jù)未知物研究體系鑒別的未知可瀝濾物(Unknown Leachables)）。 二、為什么要進行可瀝濾物測定？ 在醫(yī)療器械產(chǎn)品與人體接觸并發(fā)揮作用的過程中，可瀝濾物也在或短期或長期地對人體產(chǎn)生包括生物安全性在內(nèi)的安全性方面危害，所以需要對醫(yī)療器械的可瀝濾物進行風險評價。 另一方面，可瀝濾物的安全性研究也是醫(yī)療器械生物學評價工作的重要內(nèi)容，安全性研究的結(jié)果還可以用于支持產(chǎn)品或材料等同性判定、穩(wěn)定性研究等。 三、如何進行可瀝濾物安全性評價？ 首先應(yīng)進行充分的信息收集以獲得可瀝濾物信息，收集的內(nèi)容一般包括器械的結(jié)構(gòu)及材料組成、來自原材料供應(yīng)商的信息、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻信息、器械的生產(chǎn)工藝信息、已有的歷史數(shù)據(jù)庫信息、臨床應(yīng)用信息等。 如果可瀝濾物已知且為原材料或最終醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中添加的添加劑，應(yīng)進一步確認該添加劑在原材料或最終醫(yī)療器械中的添加總量是否超過該已知可瀝濾物的允許限量。如為否，則一般無需對該可瀝濾物本身做進一步的研究。如果超過了允許限量，則應(yīng)通過浸提物和可瀝濾物研究（Extractable & Leachable Study，E&L Study）獲得可浸提物/可瀝濾物基本信息（Extractables or Leachables Profile）及其最大釋放量，并根據(jù)其允許限量形成完整的安全性評價報告。 值得注意的是，可瀝濾物來源可能不僅是器械原材料及工藝信息中提供的添加劑、單體、加工助劑本身，某些情況下，器械及其原材料在生產(chǎn)、貯存及使用等過程中產(chǎn)生的上述化學物質(zhì)的水解、降解或反應(yīng)產(chǎn)物等宜同時納入可瀝濾物風險評估的考慮。 對于E&L研究、允許限量建立、安全性研究的方法及流程等，可參考后續(xù)《未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術(shù)審查指導原則》《已知可瀝濾物允許限量建立技術(shù)審查指導原則》《毒理學關(guān)注閾值在醫(yī)療器械風險管理中的應(yīng)用指南》等相關(guān)指南進行。 四、可瀝濾物研究的試驗條件如何確定？ 可瀝濾物是臨床使用過程中從醫(yī)療器械或材料中釋放出的物質(zhì)統(tǒng)稱，因此通過可瀝濾物研究最能代表實際應(yīng)用過程中使用者的接觸量。但由于實際條件的挑戰(zhàn)（包括臨床接觸途徑及使用方法的多樣性和復(fù)雜性、臨床樣本采集的倫理問題等），對大部分器械來說，很難進行真正意義上的可瀝濾物研究，因此某些情況下宜通過浸提試驗（Extract Test）替代可瀝濾物研究。但是務(wù)必對浸提方式進行論述，證明浸提條件是嚴于或模擬了器械臨床最壞使用條件（包括浸提方式、溶劑、時間、溫度、流速等），具體可參考《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導原則》（2019年第78號）論述，此處不再展開。 五、分析測試方法是否一定要進行方法學驗證？ 不一定。對于某些已經(jīng)建立起標準檢測方法的研究物質(zhì)，優(yōu)先選用標準方法，如國際標準、國家標準等，但申請人仍需對所申報產(chǎn)品采用上述國際標準、國家標準的適用范圍進行確認。對于無標準檢測方法的可瀝濾物研究，企業(yè)需開發(fā)新的檢測方法并進行方法學驗證及確認工作。 對于已經(jīng)建立合適的分析方法并進行驗證后，新的實驗室采用該方法進行檢驗前還應(yīng)進行方法比對性測試，以確保方法的轉(zhuǎn)移的可靠性。比對性測試需要考慮的因素包括樣品數(shù)量、濃度級別、重復(fù)次數(shù)等。 在某些情況下, 如原材料的合成工藝改變、分析方法發(fā)生改變等，企業(yè)應(yīng)進行充分的風險評估，并根據(jù)評估結(jié)果考慮是否需要對分析方法再次進行全面的或部分的再驗證,以確保分析方法可行。 六、是否有可參考的案例？ 對于已知可瀝濾物測定，企業(yè)可參考指導原則要求及附件中案例（附件），并根據(jù)企業(yè)擬研究產(chǎn)品/物質(zhì)的基本特點進行測定。 對于未知可瀝濾物測定，企業(yè)可參考隨后發(fā)布的其他相關(guān)指導原則。 附件：一次性使用聚氯乙烯輸血器中可瀝濾物鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）增塑劑的研究（下載） |
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